近日，我院基因所谢鹭团队围绕T细胞受体（TCR）交叉反应性与免疫治疗安全评估取得系列进展（图1）。相关成果分别发表于Nature Portfolio旗下期刊《npj Precision Oncology》和《Journal of Translational Medicine》，初步构建了从交叉反应数据资源、计算预测方法到临床安全评估的系统研究框架。其中，论文“CROSSTCR: A curated resource for TCR cross-reactivity and off-target risk assessment in precision cancer immunotherapy”发表于《npj Precision Oncology》（IF=9.9，Q1），复旦大学博士研究生李文振为第一作者，复旦大学博士生导师谢鹭研究员与电子科技大学黄健教授为共同通讯作者；综述“Computational prediction of TCR cross-reactivity: principles, challenges and translational opportunities”发表于《Journal of Translational Medicine》（IF=9.7，Q1），博士生李文振、硕士生潘雨为共同第一作者，谢鹭研究员为通讯作者。

图1生物信息学研究组近期围绕TCR交叉反应性形成数据库资源与方法学综述两项系列成果

从“找到靶点”到“看清识别风险”

在精准肿瘤免疫治疗中，新抗原回答的是“哪些异常分子值得攻击”，而TCR决定的是“免疫细胞如何识别这些分子”。近年来，以TCR-T细胞治疗为代表的新型免疫疗法快速发展。然而，与传统靶向治疗不同，TCR识别具有高度复杂性：同一个TCR不仅可能识别目标肿瘤抗原，也可能识别结构相似的其他肽段。这种现象被称为TCR交叉反应性（TCR cross-reactivity）。一方面，交叉反应性使有限数量的TCR能够覆盖更加广泛的抗原空间，是适应性免疫系统的重要特征；另一方面，在工程化TCR-T治疗中，异常的交叉识别可能导致T细胞攻击正常组织，引发严重脱靶毒性。因此，治疗性TCR-T评价不仅需要回答“能否识别目标抗原”，更需要进一步明确：该TCR是否可能识别其他非靶标抗原？这些潜在靶点是否存在于关键正常组织中？围绕这一关键问题，谢鹭团队从新抗原侧逐步过渡到T细胞受体侧，持续开展生物信息学研究，推动TCR研究从单纯识别预测向系统化安全评估发展。

CROSSTCR：构建可追溯的TCR交叉反应证据资源

目前已有TCR数据库主要以单个TCR–pMHC（肽-MHC复合物）识别关系为核心，难以系统回答“一个TCR还能识别哪些其他抗原”这一关键问题。针对这一挑战，团队构建了CROSSTCR数据库，以“交叉反应TCR群组”为核心组织单位，系统整合不同研究中的：1）TCR α/β链信息；2）肽段序列；3）HLA背景；4）实验验证结果；5）原始文献来源。

通过文献与公共资源整合、标准化注释、人工复核和多层质量控制，CROSSTCR将分散于不同研究中的TCR交叉反应证据归并成为结构化资源，使每一条关系均能够追溯至实验依据和数据来源。该数据库不仅展示TCR可能识别的抗原范围，也提供交叉反应广度、MHC覆盖情况以及相关证据信息，为治疗性TCR筛选、脱靶风险分析和后续实验验证提供基础资源。链接：https://i.uestc.edu.cn/CROSSTCR/（图2）

图2 CROSSTCR通过文献与公共资源整合、标准化注释、人工复核和版本化发布，将实验支持的TCR–pMHC记录归并为交叉反应群组，并展示其抗原来源、MHC覆盖与识别广度

从序列相似到结构特征：验证交叉反应证据可靠性

交叉反应数据库的价值不仅取决于数据规模，更取决于证据质量。研究进一步从蛋白质表征和结构分析角度对CROSSTCR中的交叉反应关系进行了验证。结果显示，被同一TCR识别的不同肽段虽然一级序列可能存在明显差异，但在高维蛋白质表征空间以及结构特征方面表现出一定相似性。这一发现提示，TCR交叉反应并非简单依赖肽段序列高度一致性，而可能受到更复杂的空间结构和分子特征影响，为理解“序列不同但仍可被同一TCR识别”的分子基础提供了支持。经典的MAGE-A3/Titin交叉反应事件进一步说明，治疗性TCR的安全评价不能仅依赖简单序列匹配，而需要综合考虑结构特征、抗原背景以及组织表达等多维信息。CROSSTCR通过整合工程化TCR、肿瘤抗原、自身抗原以及实验和结构证据，为此类风险评估提供了可追溯的数据基础（图3）。

图3 同一TCR识别的肽即使一级序列差异较大，仍在ESM-2表征空间中更接近，并在相同HLA背景下呈现更相似的肽骨架构象与侧链空间方向

从数据库到预测模型：TCR交叉反应预测仍面临哪些挑战？

发表于《Journal of Translational Medicine》的综述则进一步系统总结了该领域的发展现状和未来方向。研究指出，传统TCR特异性预测主要关注“一对一”的识别关系，即判断一个TCR是否能够识别某个特定pMHC。然而，在免疫治疗安全评价中，更关键的问题是：一个治疗性TCR可能识别哪些潜在非靶标抗原？这实际上是一个“一对多”的交叉反应谱预测问题。

图4 TCR交叉反应性的实验筛查、系统分析与计算预测框架。传统功能实验与高通量筛查产生交叉反应证据，结构建模和人工智能机器学习进一步支持大规模候选优先级分析

综述系统梳理了当前主要技术路线，包括：1）基于序列相似性的预测方法；2）基于结构模拟的方法；3）机器学习和深度学习模型；4）多模态信息融合策略。同时指出，当前领域发展的主要瓶颈并不只是模型性能不足，更包括：高质量交叉反应数据有限、可靠阴性样本缺乏、外部验证体系不足和缺少与临床风险对应的评价标准等亟需解决的问题。未来，TCR交叉反应预测需要进一步融合序列、结构、抗原呈递、组织表达以及免疫肽组学等多维信息，从单纯的识别预测走向更加贴近临床需求的安全风险评估（图4、图5）。

图5 交叉反应计算模型的潜在应用，包括抗原发现、识别网络解析、新抗原解释和治疗安全评估

构建“资源—方法—模型—转化”的TCR研究体系

围绕TCR交叉反应性研究，谢鹭团队已逐步形成覆盖多个层面的研究体系：

1） TCR-T细胞治疗综述及ProTCR等计算模型探索TCR与抗原识别规律（Biomarker Research, 2023; Briefings in Bioinformatics, 2025）

2） CROSSTCR数据库提供高质量、可追溯的交叉反应证据资源(npj Precision Oncology, 2026)；

3）系统综述梳理领域发展方向和关键技术挑战(Journal of Translational Medicine, 2026)。

这些工作共同推动TCR研究从传统的单一识别预测，向更加系统化的交叉反应谱解析和安全风险评估发展。同时，该研究方向也与团队此前建立的肿瘤新抗原研究体系形成互补：抗原侧负责发现和筛选潜在治疗靶点，受体侧进一步评估识别能力、交叉反应和安全风险。未来，团队将继续围绕外周血TCR反应性预测诊断、标准化benchmarking、关键器官风险分层、TCR-pMHC交叉反应性建模、TCR结构设计以及实验验证等方向开展研究，为下一代T细胞治疗的精准设计和临床前安全评价提供支持。

CROSSTCR论文原文：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01644-2

TCR cross-reactivity综述原文： https://doi.org/10.1186/s12967-026-08476-5