近日，我院感染与免疫研究所组学研究与应用课题组，同上海交通大学医学院附属第一人民医院杨正峰课题组、岳智颖课题组、徐军明与张金彦团队合作，在肿瘤代谢与化疗耐药领域取得重要进展。研究论文《Subcellular Redistribution of Endomembrane GPR15 Promotes NAD+-Mediated Metabolic Reprogramming and Boosts 5-FU Chemosensitivity in Colorectal Cancer》发表于国际权威期刊Cancer Research（IF=16.66，中科院一区）。该研究首次揭示了GPR15分子的亚细胞定位重编程在调控结直肠癌代谢可塑性及5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗敏感性中的关键作用。我院戴文韬研究员为共同第一作者，李园园研究员为共同通讯作者。

结直肠癌是常见恶性肿瘤，5-FU是其一线化疗方案的基础用药，但临床耐药严重制约其疗效。肿瘤代谢重编程是化疗耐受的重要因素之一，然而如何精准干预肿瘤细胞的代谢适应能力以提升化疗效果，仍是当前面临的关键科学挑战。李园园课题组前期开展的结直肠癌异常调控网络研究发现，G蛋白偶联受体GPR15在结直肠癌中的表达模式与患者预后及化疗响应显著相关（J Mol Cell Biol. 2020.12(11):881-893.）。

在本研究中，团队采用知识和数据融合驱动的策略，整合转录代谢多组学、同位素代谢流分析，并结合细胞系、PDO和PDX等功能实验，锁定GPR15为结直肠癌5-FU化疗耐药的关键调控因子。研究发现，GPR15在化疗压力下发生亚细胞转运及角色转换：定位于高尔基体时，GPR15通过与PARP4结合抑制其活性，减少NAD⁺消耗，促使胞质NAD⁺蓄积；在MGST1引导下，GPR15转位至线粒体，推高线粒体NAD⁺水平。这种GPR15介导的亚细胞空间重分布，激活了中心碳代谢、丝氨酸合成及嘌呤代谢等多条通路，形成代谢超载状态，使肿瘤细胞对5-FU的细胞毒性更为敏感。

研究证实，临床获批的PARP抑制剂鲁卡帕利（Rucaparib）可模拟GPR15的代谢调控效应。在PDO、CDX及PDX模型中，鲁卡帕利与5-FU联用展现出显著协同抗肿瘤效果。转录组与代谢组整合分析显示，二者虽在转录组层面作用模式不同，但代谢层面高度相似，尤其体现在中心碳代谢调控，为“代谢增敏”联合疗法提供了理论依据。

组学研究与应用课题组长期致力于多组学整合分析方法与数据库创新（Bioinformatics 2021，Phenomics 2023，Nature Communications 2023等）。通过与多家医疗机构深度合作，采用干湿结合、多组学与体外体内实验联用的研究模式，聚焦5-FU为代表的肿瘤化疗敏感性机制解析和临床转化研究，继发现胃癌5-FU耐药潜在靶点SLC7A9（eBioMedicine 2024）和NR3C1（Advanced Science 2025）之后，本研究在肠癌领域取得新突破，为基于时空代谢功能调控的靶点发现与新药研发提供了理论和工具支持。

该工作得到国家自然科学基金、上海科学院关键共性技术攻关计划、上海生研院优秀青年科技人才培育专项等项目的资助。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-25-2586/774238/Subcellular-Redistribution-of-Endomembrane-GPR15?searchresult=1