近日，复旦大学附属中山医院联合我院在《Cancer Letters》（中科院一区TOP期刊，IF=10.1）发表题为 “Cross-species single-cell and spatial transcriptomic mapping reveals EFNA1–EPHA4–mediated stem-like epithelial–macrophage crosstalk driving colorectal cancer progression” 的研究论文。该研究通过跨物种多模态数据整合分析，系统解析了结直肠癌（CRC）发生发展的关键微环境调控机制，鉴定出EFNA1–EPHA4信号轴作为驱动肿瘤进展的重要分子通路，并提出其作为潜在治疗靶点的可能性。本院谢鹭研究组复旦大学上海市生物医药技术研究院2023级博士研究生张斯文、原谢鹭组毕业生徐坤为论文的共同第一作者。本院复旦大学博士生导师谢鹭研究员、复旦大学附属中山医院李冰助理研究员、复旦大学附属中山医院钟芸诗主任医师为本文的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康所李虹研究员对本文亦有重要贡献。

结直肠癌是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其发生通常遵循“正常-腺瘤-癌”逐步演进过程。然而，传统研究多聚焦于肿瘤细胞本身，难以系统解析肿瘤微环境（TME）中复杂的细胞互作网络，尤其是免疫细胞在肿瘤进展中的动态作用机制尚不清晰。此外，动物模型与人类肿瘤之间的可比性问题也在一定程度上限制了机制研究与转化应用。

本研究创新性地构建了“跨物种单细胞转录组+空间转录组”整合分析框架，系统整合人类结直肠正常组织、腺瘤及腺癌样本，以及Apc突变（Min）小鼠模型的多阶段数据，建立了覆盖肿瘤发生全过程的时空分辨转录组图谱。研究首先在单细胞层面鉴定出上皮细胞、免疫细胞及基质细胞等主要细胞群，并揭示两物种在细胞组成及动态变化上的高度一致性，验证了Min小鼠作为人类iCMS2型结直肠癌研究模型的可靠性。进一步分析显示，具有干性特征的上皮细胞（stem-like epithelial cells）在癌变过程中显著富集，并表现出典型的iCMS2分子特征，提示其在肿瘤发生中的核心驱动作用。同时，空间转录组结果揭示，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在空间上高度富集于干性上皮细胞周围，形成紧密的功能互作网络，提示其在肿瘤微环境重塑中的关键地位。通过细胞通讯与调控网络分析，研究系统构建了“配体–受体–转录因子–靶基因（L-R-TF-T）”信号调控网络，发现肿瘤上皮细胞通过多种信号通路驱动巨噬细胞向免疫抑制性的M2样表型极化。其中，EFNA1–EPHA4信号轴在跨物种分析中表现出高度保守性，并在空间层面得到共定位验证。该信号通路可通过调控FOXO1、HNF4A等关键转录因子，促进巨噬细胞免疫抑制功能及肿瘤细胞干性维持，从而推动肿瘤进展。

功能实验进一步证实，抑制EFNA1可显著减缓肿瘤生长，验证了其作为潜在治疗靶点的可行性。此外，研究还揭示SPP1⁺巨噬细胞在肿瘤进展过程中逐渐向促肿瘤、低吞噬能力的状态转变，并伴随代谢重编程，进一步强化了肿瘤免疫抑制微环境。

该研究的主要创新点在于：① 构建跨物种、多模态整合分析体系，实现人-鼠肿瘤进展的系统对照；② 结合单细胞与空间转录组数据，精准解析细胞空间互作与功能状态；③ 通过多层级调控网络挖掘关键分子通路，并结合实验验证实现机制闭环；④ 揭示肿瘤干性上皮细胞与巨噬细胞之间的核心通讯轴，为肿瘤免疫调控研究提供新视角。

综上，本研究不仅系统阐明了结直肠癌进展过程中“肿瘤细胞-免疫微环境”协同演化的分子机制，同时也为跨物种多组学整合研究提供了重要方法学范式。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383526002582?via%3Dihub